Στα μέσα της δεκαετίας του 1930, όταν η Luftwaffe ενίσχυε το στόλο της με νέα αεροπλάνα, δημοσιεύτηκαν προδιαγραφές που αφορούσαν ένα ταχύτατο δικινητήριο μαχητικό-βομβαρδιστικό. Αντίστοιχα προγράμματα έτρεχαν επίσης στη Γαλλία με το Potez 63 και στην Πολωνία με το PZL 38. Διάφορες σχεδιαστικές προτάσεις κατατέθηκαν από τις Messerschmitt, Henschel και Focke-Wulf. Το Bf 110 κέντρισε αμέσως το ενδιαφέρον και πήρε άδεια κατασκευής τριών πρωτοτύπων. Η ομάδα σχεδιασμού αντιμετώπισε από την αρχή δυσκολίες, δεδομένου του ότι το συνολικό βάρος του αεροπλάνου επιδρούσε αρνητικά στην ευελιξία του. Μολαταύτα, θεωρήθηκε πως ο βαρύς οπλισμός του θα εξισορροπούσε τα όποια κινητικά μειονεκτήματα.
Η παρθενική δοκιμαστική πτήση έλαβε χώρα την 12η Μαΐου του 1936. Η ταχύτητα των 314 μιλίων την ώρα και η εν γένει απόδοση κρίθηκαν ικανοποιητικές, αν και τα τρία πρωτότυπα Bf 110Α με τους κινητήρες Daimler-Benz DB 600A των 910 ίππων αποδείχτηκαν επιρρεπή σε ανεπιθύμητες ταλαντεύσεις τόσο κατά την απογείωση όσο και κατά την προσγείωση. Η αναξιοπιστία των κινητήρων κατέστησε αναγκαία την αλλαγή τους με τους Junkers Jumo 210Ga στα Bf 110B, τα οποία έφεραν στο ρύγχος πυροβόλο των 20 χιλιοστών, αντικαθιστώντας τα τέσσερα πολυβόλα των 7,92 που εξόπλιζαν τα πρώτα. Συνολικά, 45 αεροσκάφη της σειράς B ολοκληρώθηκαν, όλα με κινητήρες Jumo. Στα Bf 110B-2 το πυροβόλο αντικαταστάθηκε με κάμερα, ενώ τα B-3 χρησιμοποιήθηκαν για βελτίωση εναερίων τακτικών και για εκπαίδευση, καθότι θεωρήθηκαν ακατάλληλα για αερομαχίες.
Η Messerschmitt περίμενε να προσαρμόσει στις νεότερες εκδόσεις της τους DB 601A των οποίων η ημερομηνία παραδόσεως είχε ήδη ξεπεράσει τον προκαθορισμένο χρόνο. Έτσι τον Ιανουάριο του 1939, παρέδωσε δέκα Bf 110C για αξιολόγηση. Με τις Focke-Wulf και Gotha να εντάσσονται στο πρόγραμμα, η γενική παραγωγή έτρεχε με εντατικούς ρυθμούς. Μέχρι τον Αύγουστο είχαν ήδη παραχθεί 159 αεροσκάφη, κάτι το οποίο μεταφράζεται σε τριάντα μηνιαίως. Μέχρι το τέλος του έτους, υπήρχαν διαθέσιμα 315 αεροπλάνα.
Το νέο μαχητικό απέδειξε τις εξαίρετες ικανότητές του με την εισβολή στην Πολωνία, αλλά και μερικούς μήνες αργότερα, όπου σε κάποια αερομαχία κατέρριψε εννέα από ένα σύνολο είκοσι τεσσάρων βομβαρδιστικών Vickers Wellingtons επάνω από το Χέλγκολαντ της Βορείου Θαλάσσης. Τα αποτελέσματα οδήγησαν στην κατακόρυφη αύξηση του ρυθμού παραγωγής του το 1940, έχοντας μέσον όρο 102 αεροσκαφών μηνιαίως. Το ίδιο όμως έτος άρχισαν να εμφαίνονται και οι αδυναμίες του στην αντιμετώπιση μονοκινητηρίων βρετανικών μαχητικών, παρά τις όποιες βελτιώσεις των C-2 και C-3. Έτσι, οι Γερμανοί άρχισαν να σκέφτονται εναλλακτικούς τρόπους κατά τους οποίους θα μπορούσε να αποδώσει καλύτερα από μαχητικό ημέρας. Στο C-4 προσετέθησαν οι αναβαθμισμένοι DB 601N των 1.200 ίππων. Είχε ισχυρότερη θωράκιση για το πλήρωμα, ενώ μπορούσε να μεταφέρει και δύο βόμβες των 250 κιλών κάτω από το κεντρικό τμήμα της ατράκτου. Με το νέο του ρόλο, το C-4/B επέδραμε εναντίον θαλασσίων βρετανικών στόχων στη Μάγχη το καλοκαίρι του 1940.
Μερικά αεροσκάφη μετατράπηκαν σε συνοδευτικά επιχειρήσεων μεγάλης εμβελείας, αλλά επτά εξ αυτών καταρρίφθηκαν στην πρώτη τους κιόλας αποστολή από Spitfires και Hurricanes. Κάποια άλλα χρησιμοποιήθηκαν στη Μάχη της Αγγλίας με παραπλανητική ιδιότητα, ούτως ώστε τα γερμανικά βομβαρδιστικά να μπορούν να φτάνουν στους στόχους τους ανεμπόδιστα. Η ιδέα απεδείχθη καταστροφική, καθώς το μονό αμυντικό πολυβόλο πίσω από την άτρακτο δεν μπορούσε να πλήξει τα λίαν ευέλικτα βρετανικά μαχητικά. Αυτό στοίχησε ακριβά στη Luftwaffe, αφού, μόνο τον Αύγουστο, καταρρίφθηκαν 120 αεροσκάφη. Λόγω όμως της ανεπάρκειας ικανοποιητικού αριθμού Bf 109, τα Bf 110 εξακολούθησαν να χρησιμοποιούνται ευρέως, αλλάζοντας όμως σε ρόλο μαχητικών-βομβαρδιστικών και αναγνωριστικών.
Προς τα τέλη του 1940, το Bf 110 απέκτησε νέα ιδιότητα ως νυκτερινό μαχητικό, αν και οι πρώτες εκδόσεις στερούνταν τον απαραίτητο εξοπλισμό. Έτσι η αναχαίτιση των εχθρικών βομβαρδιστικών επαφίετο σχεδόν αποκλειστικά στην όραση του πληρώματος. Τα πράγματα βελτιώθηκαν αρχικά με την τοποθέτηση υπέρυθρου αισθητήρος στο ρύγχος και αργότερα, προς τα μέσα του 1941, με ραντάρς εδάφους. Η παραγωγή των Bf 110C άρχισε να διακόπτεται κατά την άνοιξη του 1942, οπότε και εισήχθη η σειρά Bf 110D με το βομβαρδιστικό-μαχητικό μεγάλου βεληνεκούς D-2 και το συνοδευτικό D-3 όπου έφερε πρόσθετες δεξαμενές καυσίμου. Η συγκεκριμένη έκδοση εξελίχθηκε στα Bf 110E-0 και E-1 που έπαιρναν βόμβες των 1.200 και 2.000 κιλών αντιστοίχως, ενώ τα δύο επόμενα, E-2 και E-3, εξοπλίστηκαν με δύο αμυντικά πολυβόλα MG17 των 7,92 χιλιοστών.
Με την εμφάνιση των κινητήρων DB 601F, των 1.350 ίππων, παρήχθη η σειρά Bf 110F, τα αεροσκάφη της οποίας είχαν επιπλέον θωράκιση και δυνατότητα μεταφοράς βομβών κάτω από την άτρακτο ή τις πτέρυγες. Η παραγωγή τους όμως διεκόπη προσωρινώς, αλλά επανήλθε το Φεβρουάριο του 1942 για να συμπληρώσει το κενό του επανασχεδισμού του πολλά υποσχόμενου Messerschmitt Me 210. Όταν το πλάνο του τελευταίου απέτυχε, η παραγωγή του Bf 110 συνεχίστηκε με τη σειρά Bf 110G των πολλών παραλλαγών. Το G-1 ήταν ένα βαρύ ημερήσιο μαχητικό με κινητήρες DB 605B-1 των 1.475 ίππων. Στο G-2/R-1 αντικαταστάθηκε το ρυγχαίο πυροβόλο των 20 χιλιοστών με άλλο των 37 χιλιοστών κάτω από την άτρακτο, στο ύψος των ραγών βομβών. Στο G-2/R-3 τα τέσσερα πολυβόλα των 7,92 χιλιοστών αντικαταστάθηκαν με δύο πυροβόλα MK108 των 30 χιλιοστών. Το G-3 σχεδιάστηκε ως αναγνωριστικό μεγάλης εμβελείας και ως εκ τούτου τα πυροβόλα του αφαιρέθηκαν και τοποθετήθηκαν στη θέση τους κάμερες. Η τελευταία παραλλαγή ήταν το Bf 110H που παρήχθη παράλληλα με το Bf 110G, αλλά με ενισχυμένη άτρακτο και σύστημα προσγειώσεως.
Συνολικά, λίγο επάνω από 6.000 Bf 110 κατασκευάστηκαν με το τελευταίο να ολοκληρώνεται τον Μάρτιο του 1945. Παρά τα όποια μειονεκτήματά του ως ημερήσιο μαχητικό, έμεινε διάσημο για τη νυκτερινή του δράση, ξεπερνώντας σε δημοφιλία ορισμένους από τους αναμενόμενους αντικαταστάτες του, όπως το προαναφερόμενο Me 210, καθώς και το Heinkel He 219.