Στις 11 Νοεμβρίου 1982, το διαστημικό λεωφορείο Columbia εκτοξεύθηκε από την εξέδρα LC-39A του Διαστημικού Κέντρου Κένεντι, πραγματοποιώντας την αποστολή STS-5, την πρώτη που η NASA χαρακτήρισε «επιχειρησιακή» στην ιστορία του προγράμματος Space Shuttle. Έπειτα από τέσσερις δοκιμαστικές πτήσεις, το αμερικανικό διαστημικό λεωφορείο περνούσε πλέον στη φάση αξιοποίησής του για τη μεταφορά εμπορικών φορτίων σε τροχιά, εγκαινιάζοντας μια νέα περίοδο στις διαστημικές μεταφορές.

Η STS-5 αποτέλεσε επίσης την πρώτη διαστημική αποστολή με τετραμελές πλήρωμα. Κυβερνήτης ήταν ο βετεράνος αστροναύτης Vance Brand, με πιλότο τον Robert Overmyer και ειδικούς αποστολής τους Joseph Allen και William Lenoir. Μέχρι τότε, όλες οι πτήσεις του Shuttle είχαν πραγματοποιηθεί με δύο αστροναύτες, καθώς ο κύριος στόχος τους ήταν η δοκιμή του οχήματος και η επαλήθευση των δυνατοτήτων του.

Η εκτόξευση πραγματοποιήθηκε στις 07:19 τοπική ώρα Φλόριντα, με το Columbia να μεταφέρει για πρώτη φορά δύο εμπορικούς τηλεπικοινωνιακούς δορυφόρους, τον αμερικανικό SBS-3 της Satellite Business Systems και τον καναδικό Anik C-3 της Telesat Canada. Η αποστολή τους ήταν να τοποθετηθούν σε γεωσύγχρονη τροχιά για την παροχή τηλεπικοινωνιακών υπηρεσιών.
Η μεταφορά των δύο δορυφόρων σηματοδοτούσε μια σημαντική αλλαγή στον ρόλο του Shuttle. Σε αντίθεση με τις προηγούμενες αμερικανικές επανδρωμένες διαστημικές αποστολές, το Columbia χρησιμοποιούνταν πλέον ως μέσο εμπορικών εκτοξεύσεων, με τη NASA να επιδιώκει να καταστήσει το επαναχρησιμοποιούμενο διαστημικό λεωφορείο βασικό φορέα πρόσβασης στο Διάστημα.
Οι SBS-3 και Anik C-3 απελευθερώθηκαν διαδοχικά από το διαμέρισμα φορτίου του Columbia, χρησιμοποιώντας συστήματα εκτόξευσης με ελατήρια που τους απομάκρυναν από το διαστημικό λεωφορείο. Στη συνέχεια, οι κινητήρες στερεών προωθητικών PAM-D (Payload Assist Module) ανέλαβαν να τους μεταφέρουν από τη χαμηλή γήινη τροχιά σε τροχιές μεταφοράς προς γεωστατική τροχιά. Και οι δύο αναπτύξεις ολοκληρώθηκαν με επιτυχία.

Η αποστολή περιλάμβανε επίσης την πρώτη προγραμματισμένη δραστηριότητα αστροναυτών εκτός του Shuttle (EVA). Οι Joseph Allen και William Lenoir επρόκειτο να πραγματοποιήσουν διαστημικό περίπατο, δοκιμάζοντας τις νέες στολές EMU (Extravehicular Mobility Unit) και τις διαδικασίες εργασίας στο ανοικτό Διάστημα. Θα ήταν η πρώτη αμερικανική EVA μετά την αποστολή Skylab 4 το 1974.
Ωστόσο, η δραστηριότητα ματαιώθηκε εξαιτίας προβλημάτων στον εξοπλισμό. Αρχικά, ο Lenoir αντιμετώπισε αδιαθεσία, με αποτέλεσμα να αναβληθεί η προγραμματισμένη έξοδος. Όταν επιχειρήθηκε εκ νέου η προετοιμασία, διαπιστώθηκαν δυσλειτουργίες στις στολές, μεταξύ των οποίων πρόβλημα στον ανεμιστήρα κυκλοφορίας οξυγόνου της στολής του Allen. Η NASA αποφάσισε τελικά να ακυρώσει την EVA, καθώς δεν μπορούσε να διασφαλιστεί η ασφαλής λειτουργία του εξοπλισμού υποστήριξης ζωής.
Η πρώτη πραγματική έξοδος αστροναυτών από διαστημικό λεωφορείο πραγματοποιήθηκε λίγους μήνες αργότερα, τον Απρίλιο του 1983, κατά την αποστολή STS-6 του Challenger, από τους Story Musgrave και Donald Peterson.

Το Columbia επέστρεψε στη Γη στις 16 Νοεμβρίου 1982, όταν προσγειώθηκε στην αεροπορική βάση Edwards της Καλιφόρνιας, έπειτα από πτήση πέντε ημερών, δύο ωρών και περίπου 14 λεπτών.
Στα χρόνια που ακολούθησαν, το Shuttle αποδείχθηκε πολύ πιο περίπλοκο και δαπανηρό στη λειτουργία του από ό,τι προέβλεπαν οι αρχικές εκτιμήσεις. Η προσδοκία συχνών και οικονομικών εκτοξεύσεων δεν επαληθεύτηκε, ενώ η καταστροφή του Challenger το 1986 οδήγησε στην αναθεώρηση της πολιτικής μεταφοράς εμπορικών δορυφόρων με επανδρωμένα διαστημικά λεωφορεία.
Σαράντα τέσσερα χρόνια αργότερα όμως, η STS-5 παραμένει ορόσημο της διαστημικής ιστορίας: ήταν η αποστολή με την οποία το Space Shuttle πέρασε από τις δοκιμές στην επιχειρησιακή αξιοποίηση, αποδεικνύοντας τις δυνατότητές του, αλλά και προαναγγέλλοντας ορισμένες από τις τεχνικές και επιχειρησιακές δυσκολίες που θα συνόδευαν το πρόγραμμα έως την ολοκλήρωσή του το 2011.