Ο θάνατος του αυτοκράτορος Ανδρονίκου Γ’ Παλαιολόγου το 1341 συνοδεύτηκε από μεγάλα δεινά στο Βυζάντιο, αφού η διαδοχή έπρεπε να περάσει στον υιό του, Ιωάννη Ε’, ο οποίος όμως ήταν μόλις 9 ετών. Η κατάσταση οδηγήθηκε αναπόφευκτα σε εμφύλιο με αντιμαχομένους τον Πατριάρχη Ιωάννη Καλέκα και τον αντιβασιλέα Αλέξιο Απόκαυκο στο πλευρό του από τη μία, και το Μέγα Δομέστικο Καντακουζηνό, φίλο και σύμμαχο του Ανδρονίκου Γ’, από την άλλη. Ο Καντακουζηνός τελικώς επεκράτησε και εστέφθη αυτοκράτωρ, ως Ιωάννης ΣΤ’, αν και πάντα διετείνετο πως υπεστήριζε τον νόμιμο διάδοχο, Ιωάννη Ε’.
Κερδισμένος από τις εσωτερικές αυτές αναταραχές βγήκε ο Στέφανος Δουσάν, ο οποίος απέκτησε τον έλεγχο ολοκλήρου της Μακεδονίας, πλην Θεσσαλονίκης, και προχώρησε στο να αυτοανακηρυχθεί αυτοκράτωρ των Σέρβων και των Βυζαντινών το 1346, με την επίσημη τελετή της ενθρονήσεώς του να επιτελείται και να επικυρώνεται από τον ανεξάρτητο πατριάρχη της Σερβίας, Ιωαννίκιο Β΄.
Ο Δουσάν, όπως ακριβώς και ο Συμεών της Βουλγαρίας το δέκατο αιώνα, φιλοδοξούσε να ιδρύσει μια κοινή σλαβοβυζαντινή αυτοκρατορία. Διέκειτο ιδιαιτέρως φιλικά προς τις μονές του Αγίου Όρους που βρίσκονταν εντός της επικράτειάς του, τις οποίες επισκέφτηκε προσωπικά, μιμούμενος μάλιστα και τους Βυζαντινούς αυτοκράτορες ως προς την γενναία παροχή δωρέων. Η Σερβία κατά τη βασιλεία του βίωσε το ισχυρότερο κύμα βυζαντινής επιρροής, καθώς ακόμη και βυζαντινοί αξιωματούχοι στελέχωναν τη σερβική διοίκηση, ενώ η ελληνική χρησιμοποιήθηκε ως η επίσημη γλώσσα του παλατίου του.
Μετά την κυριαρχία του Καντακουζηνού στην εμφύλια σύρραξη και την επικέντρωσή του σε εσωτερικές υποθέσεις, ο Δουσάν μπόρεσε, ουσιαστικά ανενόχλητος, να συνεχίσει την προέλασή του επί ελληνικού εδάφους, προσαρτώντας την Ήπειρο και τη Θεσσαλία στο βασίλειό του το οποίο διπλασίασε, αφού πλέον ήλεγχε μια τεράστια περιοχή που επεκτείνετο από το Δούναβη στα βόρεια μέχρι τον Κορινθιακό κόλπο στα νότια.
Το ήμισυ, κατά προσέγγιση, των εδαφών ήταν ελληνόφωνο με τον ίδιο να δείχνει ιδιαίτερο ενδιαφέρον για το ελληνικό τμήμα, αφήνοντας τη διοίκηση των βορείων περιοχών στον υιό του, Ούρος. Ο Δουσάν ενασχολήθηκε επίσης και με τις υποδομές του βασιλείου του, όπως και με την οργάνωση ενός δικαίου και αποτελεσματικού νομικού συστήματος. Επ’ αυτού, εξέδωσε έναν νομικό κώδικα ,το 1349 αρχικά και αναθεωρημένο το 1354, τον οποίον τροποποίησε επί τη βάσει των βυζαντινών προτύπων. Σκοπός του ήταν να θέσει υγιείς βάσεις για την τρέχουσα κυριαρχία του και να δημιουργήσει σταθερότερες για την ανάπτυξη της Σερβίας στο μέλλον.
Ο Ιωάννης ΣΤ’ Καντακουζηνός, από πλευράς του, διατήρησε απαρέγκλιτη την πολιτική γραμμή που ακολουθούσε ενόσω διατελούσε σύμβουλος του παλατίου και διεκδικητής του θρόνου. Έθεσε ακόμη μέλη της αυτοκρατορικής οικογενείας ως επαρχιακούς κυβερνήτες, εμποδίζοντας έτσι οιεσδήποτε επαναστατικές βλέψεις μελών τοπικών αριστοκρατικών οικογενειών για ανακήρυξη ανεξαρτησίας τους. Έτσι, τοποθέτησε τον πρωτότοκο υιό του, Ματθαίο, ως ηγεμόνα της Θράκης, ενώ διόρισε τον νεαρότερο, Μανουήλ, ως διοικητή του Δεσποτάτου του Μορέως. Με αυτόν τον τρόπο επεδίωξε επίσης να δημιουργήσει μια δική του δυναστεία, εφάμιλλη αυτής των Παλαιολόγων.
Ως προς την εξωτερική του πολιτική, επεδίωκε την ανεξαρτησία του Βυζαντίου από τους Γενουάτες και ως εκ τούτου, συγκέντρωσε όσα περισσότερα χρήματα μπορούσε για την ανασυγκρότηση του βυζαντινού στόλου. Ταυτοχρόνως επιχείρησε να υπονομεύσει το μονοπώλιό τους στην Κωνσταντινούπολη, μειώνοντας τους δασμούς των βυζαντινών εμπόρων. Τα νέα μέτρα δεν ικανοποίησαν τους Γενουάτες, οι οποίοι αντέδρασαν βιαίως, καταστρέφοντας το βυζαντινό στόλο το 1349.
Όταν οι εξωτερικοί εχθροί του Βυζαντίου αντελήφθησαν ότι ο Καντακουζηνός δεν ήταν ο νόμιμος αυτοκράτωρ, προσπάθησαν να τον υπονομεύσουν, δείχνοντας ανοιχτά την προτίμησή τους προς τον Ιωάννη Ε’ Παλαιολόγο. Ο τελευταίος είχε αρχίσει να αισθάνεται άβολα με την «κηδεμονία» του Ιωάννου ΣΤ’ Καντακουζηνού και επεδίωκε πλέον το θρόνο για τον εαυτόν του. Στην προσπάθειά του να τον κατευνάσει, ο Καντακουζηνός του παρεχώρησε όσα εδάφη είχε δώσει στον υιό του, Ματθαίο, ενώ μετέθεσε το Ματθαίο σε περιοχές γύρω από την Αδριανούπολη.
Δεν αποτελεί έκπληξη, ωστόσο, ο εμφύλιος πόλεμος που ακολούθησε το 1352 μεταξύ αυτών των δύο ημι-ανεξαρτήτων πριγκιπάτων της Θράκης και της Αδριανουπόλεως. Αρχικά ο Ματθαίος, με την υποστήριξη Τούρκων μισθοφόρων έδειχνε να επικρατεί. Τότε ο Ιωάννης Ε’ έστειλε απεσταλμένους στη Σερβία και τη Βουλγαρία ζητώντας βοήθεια. Ο Δουσάν ανταποκρίθηκε, αποστέλλοντας μια δύναμη ιππικού, ενώ οι Καντακουζηνοί αποτάθηκαν για ενισχύσεις στον Οθωμανό σουλτάνο Ορχάν (1326–1362), τον διάδοχο του Οσμάν. Η σύγκρουση γενικεύτηκε, αλλά οι Τούρκοι τελικά κατατρόπωσαν τους Σέρβους. Μετά την επικράτησή του, ο Καντακουζηνός εγκατέλειψε την υποκρισία του υποστηρικτού της νομίμου δυναστείας διαδοχής, ανακηρύσσοντας από τη μια τον υιό του Ματθαίο ως συμβασιλέα το 1353 και καθαιρώντας από την άλλη τον Ιωάννη Ε’.
Εν τω μεταξύ, ο Ορχάν πρόδωσε τη συμμαχία του με τον Καντακουζηνό και επετέθη στην Καλλίπολη, στον Ελλήσποντο. Αφού την κατέλαβε, προετοιμάστηκε κατόπιν για να εισβάλει στη Θράκη. Εκμεταλλευόμενος τον πανικό που επέφεραν οι δραματικές εξελίξεις στην Κωνσταντινούπολη, ο Ιωάννης Ε’ συμμάχησε με το Γενοβέζο κουρσάρο Φραντσέσκο Γκαττιλούσιο και επέτυχε την κατάληψη της Κωνσταντινουπόλεως το 1354. Οι επικρατώντες ανάγκασαν τον Ιωάννη Καντακουζηνό σε παραίτηση και εγκλεισμό σε μοναστήρι.
Έτσι, σε ηλικία 25 ετών ο Ιωάννης Ε’ Παλαιολόγος κατέστη ανεξάρτητος και μόνος αυτοκράτωρ στην Κωνσταντινούπολη. Ως μοναχός Ιωάσαφ, ο Καντακουζηνός αφιερώθηκε στη συγγραφή, αλλά δε σταμάτησε να εμπλέκεται στις πολιτικές έριδες που ακολούθησαν έως το θάνατό του, το 1383, σκεπτόμενος πάντοτε την πιθανή επάνοδό του στον αυτοκρατορικό θώκο.
Μέλη της οικογενείας Καντακουζηνού μπόρεσαν, μολαυταύτα, να διατηρήσουν το κύρος τους στις επαρχίες και ο Μανουήλ Καντακουζηνός, ο νεότερος υιός του Ιωάννου ΣΤ’, στην αρχή επεδίωξε να οργανώσει συμμαχίες ώστε να επιτύχει την καθαίρεση του Ιωάννου Ε’. Ο τελευταίος, αφού αποκήρυξε τον θρόνο το 1357, αφιέρωσε εαυτόν στην αναδιοργάνωση και ενίσχυση του Δεσποτάτου του Μορέως.
