Για το Χίτλερ, ο 2ος Παγκόσμιος ουσιαστικώς ξεκίνησε στις 22 Ιουνίου του 1941, ημέρα εισβολής στη Ρωσία, αφού έτσι θα ενεργοποιούσε το φρικώδες πλάνο του για τις μεγάλης κλίμακας εξολοθρεύσεις σλαβικών πληθυσμών.
Τον Οκτώβριο του 1939, με μυστικό διάταγμα, διόρισε τον Χάϊνριχ Χίμλερ ως επίτροπο του Ράϊχ και με σαφείς εντολές περί μαζικών «φυλετικών εκκαθαρίσεων» στις ανατολικές χώρες (σημειωτέον δε πως εκτεταμένες δολοφονίες Πολωνών Εβραίων είχαν ήδη προηγηθεί). Παραμένει όμως άγνωστο το πότε συγκεκριμένως διέταξε να ξεκινήσει η «Τελική Λύση», αφού όλες του οι εντολές ήταν προφορικές. Έτσι, το Μάρτιο του 1941 ο Χίμλερ συγκάλεσε το πρώτο σχετικό συμβούλιο, ανακοινώνοντας πως ένας από τους στόχους της επερχόμενης επιχείρησης «Μπαρμπαρόσα» θα ήταν και η εξόντωση 30.000.000 Σλάβων. Προς το τέλος του ιδίου μηνός, ο Χίτλερ εξήγησε αυτοπροσώπως σε σύγκληση ανωτάτων αξιωματικών για τις ειδικές μονάδες των Ες-Ες, τα τάγματα θανάτου (Einsatzgruppen), που θα ακολουθούσαν την προέλαση των γερμανικών μεραρχιών και θα ήταν επιφορτισμένα με δολοφονίες Σλάβων, αρχικώς δια πυροβολισμού. Μέχρι το τέλος του 1941, τα τάγματα θανάτου είχαν καταφέρει να σκοτώσουν περίπου 500.000 Ρωσοεβραίους.
Ωστόσο, το στοιχείο κλειδί στα πλάνα του ολοκαυτώματος ήταν μια διαταγή του Χέρμαν Γκέρινγκ (εξουσιοδοτημένου ασφαλώς από το Φύρερ) προς το Ράϊνχαρντ Χάϊντριχ (ο Χίτλερ τον αποκαλούσε ως «τον άνθρωπο με τη σιδερένια καρδιά», αλλά έμεινε περισσότερο γνωστός ως «ο χασάπης της Πράγας») στις 31 Ιουλίου 1941. Η διαταγή αυτή – περί της οποίας μίλησε ο Άντολφ Άϊχμαν κατά την δίκη του το 1961 – αφορούσε την οργανωμένη βιολογική εξόντωση της εβραϊκής φυλής στα ανατολικά κράτη. Ως ημερομηνία ενάρξεως της επιχειρήσεως ορίστηκε ο Απρίλιος του 1942, ώστε να δοθεί επαρκής χρόνος για την ολοκλήρωση των προετοιμασιών. Οι λεπτομέρειες του όλου σχεδίου οργανώθηκαν από τον ίδιον τον Άϊχμαν σε συμβούλιο που προήδρευσε ο Χάϊντριχ τον Ιανουάριο του 1942. Θανατώσεις με μονοξείδιο του άνθρακα είχαν ήδη ξεκινήσει πειραματικά στο στρατόπεδο «Α» του Άουσβιτς-Μπιρκενάου, όταν διατελούσε διοικητής ο Ρούντολφ Ές, όμως οι ημερήσιοι αριθμοί των νεκρών δεν ικανοποιούσαν τις ναζιστικές βλέψεις.
Tον Αύγουστο του 1941, υπό τις διαταγές του Ες, χρησιμοποιήθηκαν 500 Σοβιετικοί αιχμάλωτοι πολέμου ως πειραματόζωα για τη δοκιμή του Ζυκλόν-Β, το οποίο κατασκευάστηκε από μια εταιρεία παρασιτοκτόνων, την Ντέγκες (Degesch), θυγατρική του γερμανικού φαρμακευτικού κολοσσού I.G.Farben (Φάρμπεν). Η κυνική δήλωση εξομολόγησης του Ες, μόλις ενημερώθηκε για την αποτελεσματικότητα του δολοφονικού αερίου, ήταν: «τώρα ηρέμησε το κεφάλι μου». Ακολούθησε μια τεράστια παραγγελία με αυστηρές οδηγίες αφορούσες την παράλειψη των αναγεγραμμένων στη συσκευασία προειδοποιήσεων περί της άκρας επικινδυνότητάς του για τους ανθρώπους. Σημειωτέον δε πως τα μερίσματα της I.G.Farben μετά τις παραγγελίες διπλασιάστηκαν κατά το 1942-43, ενώ οι μόνες ενστάσεις της Degesch αφορούσαν τους φόβους της να μην χάσει το δίπλωμα ευρεσιτεχνίας λόγω της σκοπίμου παραλείψεως αναγραφής της επικινδυνότητας του προϊόντος της.
Η «Τελική Λύση» έγινε πραγματικότητα από την άνοιξη του 1942 και έπειτα. Οι πρώτες μαζικές εξοντώσεις με το νεοανακαλυφθέν αέριο ξεκίνησαν από το στρατόπεδο θανάτου Μπέλζεκ στις 17 Μαρτίου 1942, το οποίο είχε τη δυνατότητα εξολοθρεύσεως 15.000 ατόμων ημερησίως. Τον επόμενο μήνα άρχισαν στο Σόμπιμπορ (20.000 ανά ημέρα), στην Τρεμπλίνκα και το Μαϊντάνεκ (25.000 ανά ημέρα) και τελικώς στο Άουσβιτς, όπου ο Ες είχε χαρακτηρίσει ως «το μεγαλύτερο ίδρυμα ανθρωπίνου αφανισμού που υπήρξε ποτέ».
