Η Ιαπωνία είχε εγκαίρως παρατηρήσει το αυξανόμενο ενδιαφέρον των Ευρωπαίων για ένα αεροσκάφος το οποίο θα συνδίαζε μεγάλη εμβέλεια, βαρύ οπλισμό και εξαιρετική απόδοση με τις προοπτικές είτε συνοδείας βομβαρδιστικών, είτε αναγνωριστικών αποστολών, είτε ποικίλων άλλων χρήσεων. Το 1936 εξεδόθησαν οι σχετικές προδιαγραφές με άμεση ανταπόκριση από τις Nakajima, Kawasaki και Mitshubishi, αλλά σχεδόν αμέσως φάνηκε πως ήταν πολύ γενικές για να μπορέσουν να συγκεκριμενοποιηθούν σε πρακτικό επίπεδο.
Αν και αρχικά το Ki-45 «Toryu» σχεδιάστηκε ως ένα δικινητήριο βαρύ μαχητικό (της ιδίας κατηγορίας με το γερμανικό Messerschmitt bf 110) με σκοπό να διανύει μεγάλες αποστάσεις επάνω από τον Ειρηνικό, τελικά καθιερώθηκε ως νυκτερινό μαχητικό και ως αεροπλάνο εφόρμησης εναντίον εδαφικών στόχων.
Το 1937, η Kawasaki ξεκίνησε πιο εμπεριστατωμένες μελέτες επάνω στην κατασκευή ενός μαχητικού, το Ki-38, με ελλειπτικές πτέρυγες και δύο υδρόψυκτους κινητήρες. Ωστόσο, αυτές διεκόπησαν προς το τέλος του έτους, όταν η Αεροπορία του Ιαπωνικού Αυτοκρατορικού Στρατού δεν ικανοποιήθηκε από το έως τότε αποτέλεσμα. Έτσι το Δεκέμβριο προχώρησε σε δημοσίευση επισήμου ενδιαφέροντος για ένα αεροσκάφος με τελική ταχύτητα 335 μιλίων την ώρα, αποτελεσματικότητα δράσης σε υψόμετρο μεταξύ 6.500 και 16.500 ποδιών, αυτονομία πτήσης περίπου πέντε ωρών με 220 μίλια την ώρα, επιθετικό και αμυντικό οπλισμό, καθώς και δύο αστεροειδείς εννιακύλινδρους κινητήρες.
Οι εργασίες του επανασχεδιασμού, υπό την επίβλεψη και γενική ευθύνη του Takeo Doi, ξεκίνησαν τον Ιανουάριο του 1938 και διήρκησαν εννέα μήνες. Το πρώτο πρωτότυπο, ki-45, παρουσιάστηκε τον Ιανουάριο του 1939. Διέθετε λεπτή άτρακτο και διθέσιο κόκπιτ, ανασυρόμενο ουραίο τροχό και δύο Nakajima Ha-20b, των 820 ίππων έκαστος, τοποθετημένους σε ευμεγέθη ατρακτίδια με το δακτύλιο εξαγωγής καυσαερίων στο εμπρόσθιο τμήμα τους (οι κινητήρες ήταν μια εκδοχή των βρετανικών Bristol Mercury). Ήταν εξοπλισμένο με δύο πολυβόλα των 7,7 χιλιοστών έμπροσθεν και ένα ιδίου τύπου όπισθεν, καθώς και με ρυγχαίο σταθερό πυροβόλο Ho-3 των 20 χιλιοστών. Επιπροσθέτως, είχε δυνατότητα μεταφοράς αποσπώμενων δεξαμενών καυσίμων ή δύο βομβών των 250 κιλών σε ράγες κάτω από κάθε μία πτέρυγα.
Σε εικονικές αερομαχίες που διεξήχθησαν, απογοήτευσε ολοσχερώς. Ήταν αδύνατον να υπερισχύσει έναντι του μονοκινητήριου μαχητικού Nakajima Ki-27 ή του διπλάνου Kawasaki Ki-10. Το χειροκίνητο σύστημα προσγείωσης αποδείχτηκε αρκετά αναξιόπιστο, οι κινητήρες απέτυχαν να αποδώσουν τα αναμενόμενα, ενώ τα μεγάλα ατρακτίδιά τους είχαν αρνητικότατη επίδραση στον όλο αεροδυναμικό του σχεδιασμό.
Ένα δεύτερο πρωτότυπο ετοιμάστηκε με ατρακτίδια μικρότερης διαμέτρου και με κοντύτερους έλικες, ενώ ένα τρίτο ακολούθησε σε σύντομο χρονικό διάστημα με αρκετές τροποποιήσεις, συμπεριλαμβανομένου και ηλεκτρικού μηχανισμού ανάσυρσης των τροχών προς τα πίσω, καθώς και εντελώς νέου συστήματος αερόψυξης των κινητήρων. Μολαταύτα, η τελική του ταχύτητα δεν ξεπερνούσε τα 298 μίλια την ώρα, που ήταν σαφώς χαμηλότερη από την αναμενόμενη. Ως αποτέλεσμα, η Αεροπορία Στρατού ακύρωσε τις επόμενες προγραμματισμένες δοκιμές και επέστρεψε τα σχέδια για επαναθεώρηση. Έτσι, έξι ακόμη πρωτότυπα της κατασκευάστριας εταιρείας έμειναν ημιτελή.
Το μέλλον του Ki-45 δεν έσβυσε εδώ. Ουσιώδεις και εκτενείς αλλαγές αποφασίστηκαν με κυριότερη αυτή του καινούριου, διπλής σειράς, δεκατετρακύλινδρου Nakajima Ha-25 των 1.000 ίππων με νέο υπερσυμπιεστή. Ο κινητήρας ήταν μικρότερης διαμέτρου από τον Ha-20b, επιτρέποντας στην Kawasaki να τον εγκλείσει σε διαφορετικά ατρακτίδια και να προσαρμόσει μικρότερους έλικες. Οι δοκιμές που ακολούθησαν κρίθηκαν επιτυχείς και δημιουργήθηκαν επτά αεροσκάφη, όλα των ιδίων προδιαγραφών.
Ταυτοχρόνως, ο Takeo Doi δούλευε σε μια ακόμη πιο εξελιγμένη έκδοση του βασικού σχεδίου όπου περιελάμβανε λεπτότερη άτρακτο με νέα ουρά και πτερύγια, ενώ τα ρυγχαία πολυβόλα άλλαξαν από 7,7 σε 12,7 χιλιοστά (Ho-103). Το πρώτο πρωτότυπο του Ki-45 KAI ολοκληρώθηκε το Μάϊο του 1941 και αποτέλεσε την επίλυση των περισσοτέρων αρχικών προβλημάτων. Κατά το τέλος του έτους πέρασε στην παραγωγή ως μαχητικό Ki-45 KAIa (το επονομαζόμενο από τους συμμάχους ως «Nick») με οπλισμό σαφώς πιο επάνω από τις απαιτήσεις της Αεροπορίας: ένα σταθερό πυροβόλο των 20 χιλιοστών και δύο πολυβόλα των 12,7 στο ρύγχος μαζί με ένα περιστρεφόμενο των 7,92 χιλιοστών στο οπίσθιο τμήμα του κόκπιτ.
Κατόπιν ήρθε η σειρά του νεοτέρου Ki-45 KAIb στο οποίο δοκιμάστηκε διαφορετικός οπλισμός με εμπρόσθιο πυροβόλο των 75 χιλιοστών για εφορμήσεις εναντίον πλοίων. Τα πρώτα αεροσκάφη ήταν εν γένει ίδια με τα KAIa, αλλά σε κατοπινές παραγωγές υπήρξε αλλαγή κινητήρος με τον ακόμη πιο αξιόπιστο Mitsubishi Ha-102 των 1080 ίππων.
Το Ki-45 πρωτοεμφανίστηκε στη Μπούρμα τον Οκτώβριο του 1942, ενώ το Νοέμβριο εστάλη και στην Κίνα. Γρήγορα κατέστη αρεστό στα πληρώματα λόγω του αποτελεσματικού οπλισμού του, εμπνέοντας επίσης και τη σιγουριά των πιλότων λόγω των καλά προστατευμένων δεξαμενών καυσίμου. Ήταν ένα σταθερό αεροσκάφος επιθέσεων εναντίον κινητών και ακινήτων στόχων εδάφους και θαλάσσης, αλλά δεν υπήρξε το ίδιο επιτυχημένο ως μαχητικό μακράς εμβελείας, σημειώνοντας αρκετές απώλειες όταν είχε να αντιμετωπίσει πιο ευέλικτα μονοκινητήρια αεροπλάνα.
Έδρασε κατά κόρον στη Νέα Γουινέα σε ημερήσιες αποστολές, επιχειρώντας τόσο εναντίον αμερικανικών πλεουμένων όσο και τεθωρακισμένων οχημάτων. Όταν τα βαρέα βομβαρδιστικά B-24 Liberators ξεκίνησαν βραδυνές επιχειρήσεις, τροποποιήθηκε αναλόγως για την αναχαίτησή τους και έτσι γεννήθηκε η ιδέα της παραγωγής του ως νυκτερινού μαχητού, το Ki-45 KAIc, το οποίο αναδείχτηκε σε ένα από τα πιο επιτυχμένα ιαπωνικά αεροσκάφη του είδους του.
Αργότερα χρησιμοποιήθηκε επίσης και εναντίον των B-29 Superfortresses. Όταν στις 15 Ιουνίου του 1944, η 20η Μοίρα Βομβαρδιστικών εξαπέλυσε την πρώτη της επιδρομή επί ιαπωνικού εδάφους, οκτώ Ki-45 απογειώθηκαν για να τα αναχαιτήσουν, καταρρίπτοντας μάλιστα και οκτώ εξ αυτών. Μέχρι το τέλος του πολέμου, παρήχθησαν συνολικά 1701 αεροσκάφη, μαζί με τα πρωτότυπα, αποδεικνύοντας έτσι τη δημοφιλία τους και την εμπιστοσύνη που έλαβαν.
